Untersuchung des Wirkstoffs AZD9574 allein und in Kombination mit anderen Krebsmedikamenten bei fortgeschrittenen soliden Tumoren (CERTIS1)

Zu den soliden Tumoren zählen unter anderem Krebserkrankungen der Eierstöcke, Eileiter, des Bauchfells, der Brust, Bauchspeicheldrüse und Prostata sowie Gliome, also Tumoren, die im Gehirn selbst entstehen. Bei einem Teil dieser Tumoren liegt eine Veränderung (Mutation) in einem der Gene BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51C oder RAD51D vor. Diese Gene enthalten die Bauanleitung für Eiweiße, die an der Reparatur von Doppelstrangbrüchen im Erbgut (DNA) beteiligt sind. Ist die Funktion dieser Gene gestört, können sich in den Körperzellen mit der Zeit Schäden im Erbgut ansammeln, was die Krebsentstehung begünstigen kann. AZD9574 ist ein Prüfmedikament aus der Gruppe der PARP-Hemmer. PARP ist ein Eiweiß (Enzym), das an der Reparatur von Schäden am Erbgut beteiligt ist. AZD9574 richtet sich gezielt gegen die Form PARP1. Durch die Hemmung von PARP soll ein weiterer Reparaturmechanismus der Krebszellen blockiert werden. Tumorzellen, bei denen bestimmte andere Reparaturwege bereits gestört sind, können somit Schäden am Erbgut nicht mehr ausreichend reparieren und sterben ab (synthetische Letalität).

Ziel der Phase-1/2-Studie ist es, die Sicherheit und Verträglichkeit des Wirkstoffs AZD9574 zu untersuchen sowie zu prüfen, wie der Wirkstoff im Körper aufgenommen, verteilt und abgebaut wird und ob sich eine erste Wirksamkeit gegen den Tumor zeigt. Untersucht wird AZD9574 auch in Kombination mit Temozolomid, einem Chemotherapie-Wirkstoff, der das Erbgut schädigt, sowie mit Trastuzumab Deruxtecan und Datopotamab Deruxtecan, zwei Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten, bei denen ein Antikörper ein bestimmtes Merkmal auf der Tumorzelle erkennt (HER2 beziehungsweise TROP2) und einen zellschädigenden Wirkstoff möglichst gezielt dorthin bringen soll. AZD9574 und Temozolomid werden über den Mund eingenommen (oral), Trastuzumab Deruxtecan und Datopotamab Deruxtecan werden als Infusion über die Vene (intravenös) verabreicht. Die Phase-1/2-Studie ist modular aufgebaut und umfasst fünf Studienteile: In Modul 1 wird AZD9574 allein geprüft, in Modul 2 zusammen mit Temozolomid bei Gliomen mit einer IDH1/2-Mutation, in Modul 3 entweder allein oder zusammen mit Temozolomid bei verschiedenen Krebsarten, und in Modul 4 beziehungsweise Modul 5 wird AZD9574 mit Trastuzumab Deruxtecan oder mit Datopotamab Deruxtecan kombiniert. Die meisten Module beginnen mit einem Teil A, in dem die Dosis schrittweise gesteigert wird, teils folgt ein Teil B mit weiteren Kohorten. Die Patient*innen werden nicht nach dem Zufallsprinzip aufgeteilt (nicht randomisiert), sondern den Studienteilen entsprechend ihrer Erkrankung zugeordnet (sequenzielles Design). Die Studie ist offen, also nicht verblindet, das bedeutet, dass Studienärzt*innen und Patient*innen wissen, welches Medikament gegeben wird. Die Beobachtungszeit der einzelnen Patient*innen beträgt von der ersten Gabe des Studienmedikaments bis zum Ende der Nachbeobachtung voraussichtlich etwa drei Jahre.

Teilnehmen können Patient*innen ab 18 Jahren, deren solide Krebserkrankung fortgeschritten ist, unter der bisherigen Therapie fortschreitet (refraktär) oder wiedergekehrt ist (Rezidiv) sowie Patient*innen, deren Tumor sich bereits in andere Organe ausgebreitet hat (metastasiert). Je nach Studienteil werden teilweise weitere Tumormerkmale vorausgesetzt. In der Regel muss die Erkrankung bereits unter mindestens einer vorangegangenen Behandlung fortgeschritten sein oder es darf keine zufriedenstellende Standardbehandlung mehr zur Verfügung stehen.

Fakten:

1. Welche Erkrankung: solide Tumoren (unter anderem Eierstock-, Eileiter-, Bauchfell-, Brust-, Bauchspeicheldrüsen- und Prostatakrebs sowie Gliome)
2. Krebsmerkmale: fortgeschritten, rezidiviert, metastasiert oder refraktär; je nach Studienteil Mutation in BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51C oder RAD51D, IDH1/2-mutiertes Gliom, HER2-negativ, HER2-positiv oder HER2-niedrig, kastrationsresistent beim Prostatakarzinom
3. Was untersucht die Studie: den Wirkstoff AZD9574 allein sowie in Kombination mit Temozolomid, mit Trastuzumab Deruxtecan oder mit Datopotamab Deruxtecan
4. Ziel der Studie: Sicherheit und Verträglichkeit von AZD9574 prüfen, die Aufnahme, Verteilung und den Abbau im Körper sowie die Wirkung im Körper untersuchen und eine erste Wirksamkeit gegen den Tumor abschätzen
5. Studiendauer: pro Patient*in voraussichtlich etwa drei Jahre (von der ersten Gabe des Studienmedikaments bis zum Ende der Nachbeobachtung)
6. Studienmerkmale: Phase-1/2-Studie, nicht nach dem Zufallsprinzip aufgeteilt (nicht randomisiert), sequenzielles Design, offen (nicht verblindet)